在近期的全球顶级医学期刊《柳叶刀》上，，，，封面谈论指向了医学界在治疗遗传性耳聋方面的突破性希望。。。。这一谈论写道，，，，“Lv及其同事的突破性研究为治疗儿童听力障碍提供了范式厘革，，，，并为治疗其他遗传性听力损失带来了希望。。。。”
前述突破性研究即是全球首个遗传性耳聋基因治疗临床试验研究。。。。今年1月，，，，该研究效果在《柳叶刀》上揭晓。。。。论文题为“AAV1-hOTOF Gene Therapy for Autosomal Recessive Deafness 9: a single-arm trial”（AAV1-hOTOF基因治疗常染色体隐性遗传性耳聋9：一项单臂研究）。。。。
主导该研究的是复旦大学隶属眼耳鼻喉科医院李华伟/舒易来教授团队。。。。封面谈论中的“Lv”则是复旦眼耳鼻喉科医院的吕俊博士生，，，，其与王会博士、程晓婷主治医师、陈玉鑫助理研究员、王大奇助理研究员为该论文的共一作者。。。。
该研究接纳基因疗法，，，，使OTOF基因突变引发的先天性耳聋患者恢复听力，，，，是全球首个获得疗效的耳聋基因治疗临床试验，，，，也是该领域现在成系统的、病例数最多的临床试验。。。。
近期，，，，在2024全球有数病科研论坛暨第二届中国有数病科研及转化医学大会时代，，，，舒易来教授先容了该疗法的研究希望，，，，并向界面新闻体现，，，，现在已有12例儿童接受了前述基因治疗。。。。当下，，，，他希望能进一步开发这一疗法，，，，使其成为获羁系批准的药物并推广，，，，另外也在起劲寻找对该项目感兴趣的资方洽谈相助。。。。
将推进开发成为正式药物
据前述揭晓在《柳叶刀》的论文，，，，2022年10月到2023年6月，，，，团队共招募了6名儿童举行单侧耳基因治疗。。。。效果显示，，，，其中5名儿童恢复了听力，，，，听力阈值平均降低到45分贝，，，，这是通俗人在办公室讲话攀谈的音量，，，，即恢复到正凡人六七成的听力水平。。。。
不过，，，，尚有一位患者的听力在治疗后没有改善。。。。团队推测可能与其基线AAV中和抗体水平较高有关，，，，这些抗体可能中和了AAV1-hOTOF药物。。。。别的，，，，整个试验清静可靠。。。。
恢复听力后，，，，孩子最显而易见的转变是能对声音做出反应，，，，语前聋的患者也就可以逐步学会语言。。。。舒易来提到，，，，其中一个孩子接受治疗4周后，，，，会转头看在死后叫他的人，，，，8个月后可以讲句子。。。。现在，，，，距这名小患者接受治疗已已往一年多时间，，，，很完整的句子他也能讲得很好。。。。
以后，，，，团队还将AAV1-hOTOF基因治疗扩展到双耳也就是，，，，试图还原人自然聆听三维立体声的状态。。。。舒易来告诉界面新闻，，，，相比单耳，，，，双耳的利益是有定位能力，，，，能判断作声音从那里来。。。。别的，，，，在嘈杂情形中对声音有更好的区分力。。。。
阻止现在，，，，接受AAV1-hOTOF基因治疗的患者加入的都是IIT研究（研究者提倡的临床研究）。。。。这现实上也是一种新药研发的老例。。。。关于立异性强、失败危害高、投入大的新疗法，，，，研究者往往会先举行小规模的IIT研究，，，，获得确切临床证据后，，，，再开展相对更大规模的注册临床。。。。
这时代，，，，舒易来团队和上海改革基因告竣相助。。。。后者是一家聚焦眼科和耳科基因疗法的biotech（生物科技公司）。。。。舒易来向界面新闻体现，，，，作为研究型医生，，，，他们清晰地相识临床患者的需求，，，，也在前端研发上有很富厚的履历。。。。而中心这段从试验室到病人的历程则是工业界和公司善于的地方。。。。双方相助则买通了基因治疗药物研发、工业化设计、工艺生产、清静评估等通路的全历程。。。。
2022年6月，，，，AAV1-hOTOF基因疗法临床试验获得伦理委员会批准，，，，10月正式提倡临床试验招募。。。。
凭证伦理和对清静性危害的考量，，，，该研究首批试验选择了3-10岁的全聋患者。。。。舒易来诠释，，，，医学上听力阈值大于95分贝即为全聋，，，，也就是摩托车或飞机发动时的声音都听不到。。。。
2022年12月，，，，首例患者接受治疗，，，，成为全球首例先天性耳聋基因治疗。。。。以后，，，，在人体上确认清静性和有用性后，，，，招募年岁放宽到1-3岁患者及成年人的治疗。。。。
基因替换疗法怎样治疗先天性耳聋
据统计，，，，全球约有2600万先天性耳聋患者，，，，其中60%由遗传因素，，，，也就是基因缺陷引起，，，，但尚无药可治。。。。
舒易来向界面新闻先容，，，，遗传性耳聋的水平通常较量重，，，，未学会语言前就耳聋的小患者还将不具有讲话能力。。。。现在，，，，医学界已明确发明了150多个耳聋基因，，，，OTOF基因就是其中之一，，，，80%以上的OTOF患者都是重度、极重度或者完全聋。。。。
而OTOF基因有两点特殊之处。。。。一是其治病机理已经很明确，，，，二是该基因突变的患者群体不小，，，，在遗传性耳聋中约占2-8%。。。。在海内的婴幼儿听神经病患者中，，，，其突变致聋的发病率为41%。。。。
由此，，，，OTOF基因也被这一领域的研究者看作是“离转化最近的基因”，，，，也是舒易来团队研发基因疗法的首选。。。。
从原理上说，，，，OTOF基因编码一种耳畸卵白，，，，后者加入声音刺激信号向听觉神经通路的转达历程。。。。该基因突变后，，，，耳畸卵白缺失，，，，信号转达历程中止，，，，人无法感受到声音，，，，也就是耳聋了。。。。
因此，，，，一种针对OTOF基因的治疗战略即是“缺啥补啥”，，，，将正常的OTOF基因治疗系统注射进患者内耳中，，，，替换突变的基因正常事情。。。。
不过，，，，这一思绪实现起来也绝非易事。。。。运送OTOF基因进入体内需要基因递送载体。。。。若是将基因载体看作是小船，，，，要思量的问题至少包括：要选用什么样的船，，，，怎么将小船带到治疗区域，，，，怎么包管小船运载的准确基因准确“漂流”到预期位置，，，，而不影响到其他基因等。。。。
舒易来告诉界面新闻，，，，在耳朵上做基因治疗的优势在于，，，，这一器官的靶细胞较量少，，，，理论上给一部分细胞增补准确基因，，，，就可以抵达治疗效果。。。。并且耳蜗中有液态的淋巴液，，，，药物注射进来后可以随之流动到靶向细胞，，，，相比于全身给药、需要将大宗药物注射到血液中，，，，耳朵注射的药物剂量很少，，，，如水滴巨细的药物。。。。
但难点也在于，，，，耳朵结构细腻，，，，耳蜗所在的位置很深。。。。为此，，，，团队还专门研发了一套连系内窥镜的装备，，，，用于微创精准递送药物。。。。
而进入临床前，，，，基因药物自己也要经由因素设计、AAV（腺相关病毒）载体生产、在小鼠模子和非人类灵长类模子上验证清静性和有用性等历程。。。。
其中一大问题在于，，，，OTOF基因凌驾单个AAV载体的“容量”。。。。舒易来先容，，，，为此，，，，团队接纳了双载体的方法，，，，将OTOF基因一拆为二，，，，安排在“两条船”上。。。。这类船的一个特点是，，，，当两条船都进入统一个细胞后，，，，船上的两段基因重组在一起，，，，酿成为完整的OTOF基因。。。。
不过，，，，另一个不可回避的问题是，，，，高难度、高危害、高投入的基因疗法，，，，针对的是疑难、又对人类爆发重大致死、致残的疾病，，，，都意味着更大的开发挑战。。。。舒易来提到，，，，开发至IIT阶段，，，，各方投入的资金已有三四万万元。。。。
别的，，，，针对OTOF基因的基因治疗领域也已不是“野外”。。。。当下，，，，除了舒易来团队，，，，针对OTOF突变相关的听觉障碍，，，，全球开发基因疗法的至少尚有4个团队，，，，且随后均已进入临床试验阶段。。。。
丁香园insight数据库显示，，，，其中，，，，Decibel Therapeutics、Sensorion、礼来的产品已进入I/II期，，，，前者还将管线授权给了再生元。。。。
对此，，，，舒易来告诉界面新闻，，，，竞争确实强烈，，，，但他以为，，，，越多人做、越有竞争越好，，，，也更有利于整个领域的生长。。。。“若是全天下只有一家做，，，，那转化肯定更难。。。。”
